داروهای غیرمخدری هم می توانند دردهای مزمن را تسکین دهند

با توجه به خطر اعتیاد مرتبط با استفاده طولانی مدت از مواد افیونی و مخدر تجویزی، نیاز به جایگزین داروهای غیرمخدری برای درمان درد مزمن احساس می شود.

داروهایی مانند دکسمدتومیدین که به گیرنده آدرنرژیک نوراپی نفرین آلفا-2a (α2a) متصل می شوند، مسکن های موثری هستند، اما اثرات آرام بخش آنها باعث می شود استفاده گسترده از آنها را محدود شود.

یک مطالعه جدید با استفاده از روش‌های محاسباتی برای شناسایی ترکیبات جدیدی که بتوانند گیرنده‌های α2a-آدرنرژیک را برای تسکین درد در مدل‌های موش بدون ایجاد آرام‌بخش فعال کنند، انجام شده است.

تحقیقات بیشتری برای ارزیابی عوارض جانبی این داروها و بهینه سازی ترکیبات برای استفاده درمانی مورد نیاز است.

تحقیقات در مورد جایگزین های داروهای غیرمخدری برای داروهای مخدر برای تسکین درد ادامه دارد.

در این مطالعه جدید، محققان از روش‌های محاسباتی برای شناسایی ترکیبات جدیدی استفاده کردند که می‌توانند گیرنده آلفا-آدرنرژیک نوراپی نفرین را فعال کنند این ماده در تعدیل درد نقش دارد.

این ترکیبات اثرات ضددردی را در مدل‌های درد عصبی و التهابی موش نشان دادند، بدون اینکه اثرات آرام‌بخشی مشاهده‌شده با داروهای موجود که در حال حاضر به گیرنده‌های α2a-آدرنرژیک متصل می‌شوند، مشاهده شود.

این یافته ها اخیرا در مجله Science منتشر شده است.

نویسنده این مطالعه، دکتر آلن باسبام، استاد دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو، می گوید:

ما علاقه مند به استفاده از این مولکول و مولکول های مرتبط با آن برای مدیریت درد مزمن در کلینیک هستیم. بدیهی است که با توجه به اینکه آنها خاصیت آرامبخشی دکسمدتومیدین را که یک داروی عالی است، تولید نمی کنند، اما تا حد زیادی محدود به شرایط ICU  و مزیت آرامبخشی خواهد داشت.

جالب توجه اینکه، امکان ترکیب لیگاندهای جدید با دوزهای پایین مواد افیونی، تولید حداقل اثرات ضد درد افزایشی، اگر نه هم افزایی، بدون عوارض جانبی نامطلوب معمولاً با مواد افیونی است.

رسیدگی به بحران مواد افیونی

منبع Trusted SourceurgeTrusted  در تجویز مواد افیونی برای مدیریت درد مزمن و درد شدید حاد در اواخر دهه 1990 به سوء استفاده و سوء استفاده گسترده از مواد مخدر و افزایش متعاقب آن مرگ و میر ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی کمک کرد که حتی تا امروز نیز ادامه دارد.

دکتر تریسی چایلدز، رئیس جراحی در مرکز بهداشت پراویدنس سنت جان در سانتا مونیکا، کالیفرنیا، به توضیح داد:

اوپیوئیدها، یعنی مواد مخدر، برای کنترل درد عالی هستند اما با عوارض جانبی نامطلوب متعددی از جمله توهم، حالت تهوع، سرگیجه، آرام بخشی، یبوست، احتباس ادرار، وابستگی و اعتیاد همراه هستند. بحران مواد افیونی به این دلیل ایجاد شده است که حدود 25 درصد از بیمارانی که حتی یک دوره کوتاه مواد مخدر را برای کنترل درد محدود یک آسیب یا پس از جراحی تجویز کرده اند، نشان داده است که سطحی از وابستگی را ایجاد می کند.

بحران مداوم مواد افیونی بر نیاز به داروهای غیرمخدری برای مدیریت درد مزمن تاکید می کند.

یکی از این دسته از داروهای غیرمخدری شامل داروهایی است که گیرنده α2a-آدرنرژیک را متصل و فعال می کند.

گیرنده α2a-آدرنرژیک در سیستم عصبی مرکزی بیان می شود و واسطه اثرات انتقال دهنده عصبی نوراپی نفرین یا نورآدرنالین است.

قابل توجه است که گیرنده α2a-آدرنرژیک در نواحی مغز درگیر در تعدیل درد و آگونیست های α2a-آدرنرژیک بیان می شود (یعنی داروهایی که این گیرنده را فعال می کنند می توانند درد مزمن و حاد را کاهش دهند).

برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که از طریق فعال‌سازی گیرنده‌ی α2a-آدرنرژیک واسطه‌ی اعمال خود هستند عبارتند از:

• clonidine
• PubMed Central
• dexmedetomidine

داروهایی که گیرنده α2a-آدرنرژیک را فعال می کنند، علاوه بر داشتن خواص ضد درد، اثرات آرام بخش نیز دارند. این اثرات آرام بخش از استفاده از داروهایی مانند دکسمدتومیدین برای مدیریت درد در خارج از محیط بیمارستان جلوگیری کرده است.

علاوه بر این، داروهایی مانند دکسمدتومیدین را نمی توان از طریق خوراکی تجویز کرد.

جایگزین های غیرافیونی برای تسکین درد

در مطالعه اخیر، محققان علاقه مند به یافتن ترکیبات جدیدی بودند که می توانند گیرنده α2a-آدرنرژیک را برای تسکین درد بدون داشتن اثرات آرام بخش فعال کنند.

گیرنده α2a-آدرنرژیک متعلق به منبع مطمئن به دسته ای از گیرنده ها به نام گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCR) بعنوان منبع مورد اعتماد است.

GPCR ها بر روی غشای سلولی بیان می شوند و اتصال لیگاند به GPCR منجر به فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ می شود که شامل یک کلاس از پروتئین ها به نام پروتئین های G می شود.

همچنین GPCR ها می توانند مسیرهای سیگنال دهی را فعال کنند که شامل کلاس دیگری از پروتئین ها به نام β-آرستین ها است.

پس از فعال شدن GPCR ها، β-arrestinsTrusted Source می تواند واسطه حساسیت زدایی یا درونی سازی GPCR باشد.

مسیر سیگنال دهی خاص، یعنی زیرمجموعه پروتئین های G و/یا آرستین های β، که در داخل سلول فعال می شوند، به اتصال لیگاند به GPCR بستگی دارد.

بنابراین، مولکول‌هایی که به گیرنده α2a-آدرنرژیک متصل می‌شوند، اما مسیرهای سیگنال‌دهی را فعال می‌کنند که متفاوت از مسیرهایی هستند که توسط داروهای موجود در حال حاضر مانند دکس‌مدتومیدین ایجاد می‌شوند، می‌توانند بدون عوارض جانبی آرام‌بخش، اثرات ضددردی ایجاد کنند.

از این رو، نویسندگان این مطالعه از روش‌های محاسباتی برای شناسایی ترکیباتی که از نظر ساختاری مشابه با داروهای مسکن موجود هستند، استفاده کردند.

استفاده از غربالگری مجازی برای مطالعه اثربخشی داروهای غیرمخدری

روش‌های مرسوم برای کشف دارو، فرآیند شناسایی داروهای جدید ، بر سنتز فیزیکی ترکیبات و شناسایی تجربی ترکیباتی است که گیرنده یا پروتئین مورد نظر را هدف قرار می‌دهند.

این روش ها برای سنتز این مواد شیمیایی بر تعداد نسبتاً محدودی از واکنش های شیمیایی به خوبی مشخص شده اند.

اگرچه این روش منجر به کشف تعداد زیادی دارو شده است، اما بیشتر این ترکیبات به دسته کوچکی از پروتئین های هدف متصل می شوند و تعداد کمی از مولکول ها اهداف دشوار یا جدید را هدف قرار می دهند.

برای مقابله با این مشکل، دانشمندان از روش های محاسباتی برای تسهیل غربالگری تعداد بیشتری از مولکول ها در زمان و روشی مقرون به صرفه استفاده کرده اند.

این فرآیند که غربالگری مجازی نامیده می شود، شامل استفاده از روش های محاسباتی برای ایجاد یک کتابخانه مجازی است که شامل ترکیباتی است که ممکن است به صورت فیزیکی وجود داشته باشند یا نباشند.

سپس از روش‌های محاسباتی برای شبیه‌سازی تعامل این ترکیبات مجازی با پروتئین هدف و شناسایی مولکول‌هایی با میل ترکیبی بالا برای هدف استفاده می‌شود. مکمل بودن ترکیبات موجود در کتابخانه مجازی و هدف دارو بر حسب امتیاز اتصال کمی محاسبه می شود.

فعل و انفعالات شیمیایی بین پروتئین هدف و لیگاند بسیار پیچیده است. بنابراین، پس از شناسایی ترکیبات با امتیاز داکینگ بالا، این ترکیبات نیاز به آزمایش و بهینه سازی بیشتری دارند.

مطالعه حاضر بیش از 300 میلیون مولکول مجازی را در فهرست کوتاه 48 مولکول با امتیاز اتصال بالا بررسی کرد. محققان این مولکول ها را سنتز کردند و 17 ترکیب با میل ترکیبی بالا برای گیرنده α2a-آدرنرژیک پیدا کردند.

محققان با استفاده از سلول‌های کشت‌شده آزمایشگاهی، چهار ترکیبی را که به‌شدت گیرنده آدرنرژیک α2a را فعال می‌کردند، مانند ترکیبی به نام «9087» محدود کردند. پس از اتصال به گیرنده α2a-آدرنرژیک، این ترکیبات ترجیحاً مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی را فعال می کنند که به چند زیرگروه از پروتئین های G محدود می شوند.

در مقابل، دکسمدتومیدین و بریمونیدین مسیرهای اضافی متعددی را فعال کردند که شامل سایر پروتئین‌های G بود و باعث فعال شدن بیشتر β-آرستین شد.

بر اساس ساختار این ترکیبات و توصیف برهمکنش ساختاری بین 9087 و گیرنده α2a-آدرنرژیک، محققان مولکول‌های دیگری مانند PS75 را توسعه دادند که گیرنده α2a-آدرنرژیک را قوی‌تر از 9087 فعال کرد.

مشابه 9087، این مولکول‌های بهینه‌سازی شده ترجیحاً زیرمجموعه‌ای از پروتئین‌های G را فعال می‌کنند.

مطالعات حیوانی در مورد اثرات ضد درد

در مطالعات حیوانی، محققان دریافتند که 9087 و سایر مشتقات بهینه‌سازی شده اثرات ضددردی در مدل‌های عصبی، التهاب و درد حاد موش نشان دادند.

علاوه بر این، تجویز داخل وریدی و خوراکی 9087 و PS75 باعث ایجاد اثرات ضد درد در مدل‌های موش شد. با این حال، این ترکیبات نسبت به دکسمدتومیدین به غلظت های بالاتری برای ایجاد این اثرات ضد درد نیاز داشتند.

اگرچه ترکیبات از دکسمدتومیدین قوی تر بودند، اما در غلظت های بالا اثرات آرام بخشی نداشتند.

مسدود کردن گیرنده α2a-آدرنرژیک باعث کاهش اثرات ضد درد این ترکیبات در مدل‌های درد موش شد. این نشان می دهد که اثرات ضد درد ترکیبات شناسایی شده از طریق صفحه مجازی تا حد زیادی از طریق گیرنده α2a-آدرنرژیک واسطه شده است.

با این حال، محققان هشدار دادند که این ترکیبات همچنین می توانند این اثرات ضد درد را با اتصال به گیرنده های دیگر ایجاد کنند.

علاوه بر این، 9087 عوارض جانبی رایج مرتبط با آگونیست های گیرنده α2a-آدرنرژیک، مانند افزایش وزن یا یبوست را ایجاد نکرد.

تحقیقات بیشتری در مورد تسکین دردهای غیرمخدری هنوز مورد نیاز است

محققان خاطرنشان کردند که برای بررسی جامع مشخصات ایمنی این ترکیبات، از جمله عوارض جانبی قلبی عروقی، به مطالعات بیشتری نیاز است.

دکتر باسبام خاطرنشان کرد: «گام‌های بعدی ایجاد یک تجزیه و تحلیل جامع‌تر از عوارض جانبی بالقوه، از جمله اقدامات قلبی عروقی، شناسایی محل گیرنده‌های آدرنرژیک α2a که در آن اثرات ضد درد ایجاد می‌شود و گسترش مطالعات ما در مدل‌های مختلف درد است».